勁方醫(yī)藥宣布GFH018單藥I期臨床研究數(shù)據(jù)已入選歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會 (ESMO 2022) 壁報展示。今年在巴黎舉行的ESMO年會，將首次公布GFH018治療晚期實體瘤患者的I期部分研究結(jié)果 (NCT05051241)，相關(guān)壁報將于法國當(dāng)?shù)貢r間9月12日在ESMO大會發(fā)布。
通過一項開放標(biāo)簽、多中心研究，GFH018單藥在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實體瘤患者中，展示出良好的安全性/耐受性及初步的療效信號，試驗中未觀察到劑量限制性毒性事件，并在超過20%的不同瘤種患者中均觀察到疾病穩(wěn)定。GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑、以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合同步放化療的兩項II期臨床試驗正在進行中，更多數(shù)據(jù)將在未來的學(xué)術(shù)會議上展示。
上海東方醫(yī)院郭曄教授表示：“很高興與勁方醫(yī)藥合作開展新藥臨床試驗，GFH018為創(chuàng)新的小分子激酶抑制劑，特異性抑制TGF-β R1受體。我們很高興觀察到了單藥療法的初步療效，以及I期試驗中展現(xiàn)的良好安全性/耐受性，期待該產(chǎn)品在聯(lián)合免疫治療及化療的后續(xù)試驗中，獲得進一步探索的積極成果。”
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“這是勁方在研產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)首次在ESMO大會上展示，也是公司全球多中心研究和國際化產(chǎn)品開發(fā)的階段性進展。我們已于近期在單藥試驗中確定GFH018的II期推薦劑量，希望在多種晚期腫瘤患者中進一步證實聯(lián)合療法的反應(yīng)情況。希望未來有更多GFH018的研究數(shù)據(jù)在國際學(xué)術(shù)會議上發(fā)布。”
GFH018（小分子TGF-β R1抑制劑）單藥治療晚期實體瘤患者的I期臨床研究
壁報437p，摘要編號：#1623，壁報展示區(qū)：4號廳
這項開放標(biāo)簽、多中心I期研究包括劑量爬坡階段及劑量擴展階段。劑量爬坡階段采用改良“3+3”設(shè)計，起始劑量為5毫克，給藥周期為28天。入組患者每天口服2次GFH018片劑，14天給藥/14天停藥。截至2022年1月25日，劑量爬坡階段共入組39例患者。入組患者既往接受的中位治療線數(shù)大于等于3，未發(fā)生劑量限制性毒性事件，未達到最大耐受劑量，無患者因不良事件終止研究治療。
GFH018具有線性藥代動力學(xué)特征，平均半衰期為3.11-8.3小時。在24例可評估患者中，5例患者達到疾病穩(wěn)定。其中一例胸腺癌患者（口服GFH018一日兩次，每次50毫克），腫瘤明顯縮小（最大靶病灶徑線之和較基線減少18.4%）；截至數(shù)據(jù)截止點，該患者接受GFH018治療長達185天。
關(guān)于GFH018與TGF-β R1
GFH018為口服小分子TGF-β R1抑制劑，由勁方醫(yī)藥自主開發(fā)并于2019年進入I期單藥臨床試驗。其在多種人體細胞系和疾病動物模型中顯示了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與機理研究已證實GFH018能有效抑制TGF-β通路并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，達到與免疫檢查點抑制劑協(xié)同增效的作用。
轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）為多功能細胞因子，主要由調(diào)節(jié)性T細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞分泌至腫瘤微環(huán)境或外周循環(huán)中。TGF-β與細胞膜表面2型受體（TGF-β R2）結(jié)合，繼而招募并磷酸化1型受體（TGF-β R1），從而形成受體二聚體并激活下游SMAD依賴、非依賴性信號通路，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。
在晚期實體瘤微環(huán)境中，TGF-β信號通路可促進上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤干細胞形成及功能維持，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，增加血管生成和組織纖維化，促進腫瘤進展。在肝細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤患者人群中，血液及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β通路相關(guān)基因高表達，基因表達水平和腫瘤低分化及惡性程度、患者預(yù)后不良程度呈現(xiàn)正相關(guān)。
