藥物臨床試驗登記與信息公示平臺日前發布信息，諾華的NIS793針對轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）一線治療的大規模臨床研究（CTR20220174）已經啟動。NIS793是一款潛在的“first-in-class”轉化生長因子-β（TGF-β）抗體，通過抑制TGF-β，NIS793可以減少胰腺和其他實體瘤類型的纖維化特征，并增強對化學療法和免疫療法的反應。
截至目前，TGF-β通路已被臨床確證為調節免疫微環境的關鍵機理之一，可以針對缺乏理想預后效果的多種腫瘤適應癥，并且已有包括默克、禮來、賽諾菲、默沙東、輝瑞、恒瑞醫藥、圣諾醫藥（蘇州圣諾）、勁方醫藥等企業在細分領域積極布局。
聚焦胰腺癌“微環境”
腫瘤微環境（TME）是指一個復雜的內環境，由腫瘤細胞及其周圍的組織成分相互作用而成，后者有利于腫瘤細胞的生物學行為，主要包括基質成分、細胞成分和可溶性因子。
與其他癌種相比，胰腺癌有獨特的TME，這對免疫治療提出了挑戰。在腫瘤微環境中，由癌細胞、間質成纖維細胞和其它細胞釋放的TGF-β可通過塑造腫瘤的結構、抑制免疫細胞的抗腫瘤活性，從而產生阻止或削弱抗癌免疫療法療效的免疫抑制微環境，進一步促進癌癥進展。
眾多基礎研究表明，TGF-β會影響成纖維細胞和肌成纖維細胞的凋亡，同時，TGF-β信號傳導在癌癥進展中起著關鍵作用，大多數癌細胞可通過影響基因表達、免疫抑制細胞因子釋放以及上皮可塑性獲益于TGFβ表達水平增加，從而使癌細胞具有侵襲性、擴散性、干細胞特性以及對治療產生耐藥性。
因此，抑制TGF-β信號傳導被認為是增強免疫療法療效的首要途徑之一。聚焦TGF-β靶點，諾華在這一領域無疑處于領先地位，NIS793由Xoma/諾華聯合研發，作為該領域進展最快的藥物，在一線轉移性胰腺癌、成人骨髓纖維化等治療領域快速推進開發。
此前，諾華已經開始了其抗TGF-β單抗NIS793的Ⅲ期試驗，將與化療聯合用于一線轉移性胰腺癌的研究，主要工作計劃到2026年完成，并且逐步探索該藥物與抗PD-1藥物spartalizumab（PDR001）相結合。去年7月，諾華宣布NIS793獲美國FDA認定“孤兒藥”資格，適應癥為與標準護理化療聯合用于治療胰腺癌。
據悉，這項隨機、雙盲、國際多中心Ⅲ期試驗，旨在評估“NIS793+吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇”與“安慰劑+吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇”相比在一線mPDAC患者治療中的療效和安全性，重點聚焦是否可以減少PDAC的纖維化，恢復化療敏感性，主要終點為總生存期（OS）和第一個治療周期（4 周）內DLT 發生率，次要終點包括多項安全性指標以及PFS、ORR、DCR等。
在TGF-β研發賽道上，除了諾華，默克的M7824，禮來的galunisertib，賽諾菲的fresolimumab及其下一代衍生物SAR439459，輝瑞的PF-06952229等產品，同樣備受學術界和產業界關注。同時，恒瑞醫藥的SHR-1701、勁方醫藥的GFH018、圣諾醫藥的STP705等本土在研品種，也在快速推進布局。
期盼打破治療“天花板”
胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。根據世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構（IARC）Cancer Today公布的數據，全球范圍內，2020年胰腺癌新發病例數居所有癌癥類型的第12位，死亡病例數居第7位；在中國，胰腺癌新發病例數居所有癌癥類型的第8位，死亡病例數居第6位。
近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療給腫瘤治療帶來里程碑式的進展。然而，ICIs在胰腺癌中幾乎全軍覆沒，即使是Keytruda和Opdivo，目前已經獲得十多種癌癥適應癥的批準，卻依然沒有能夠打開胰腺癌治療的“天花板”。
就在去年，PD-L1單抗durvalumab聯合CTLA-4單抗tremelimumab對胰腺癌的治療，在Ⅱ期臨床試驗中，只有3.1%的患者在治療之后出現了客觀緩解，表現難以令人滿意。
正因如此，目前有大量研究集中在聯合治療策略，或是提高T細胞浸潤，或是增強抗原暴露，或是增強抗原遞呈等，以期提高胰腺癌免疫治療的療效，同時也在探索新的、潛在獲益的靶點。
除TGF-β之外，Tyme Technologies的SM-88曾被寄予厚望。SM-88是一種新型的聯合療法，利用了一種專有的功能失調性酪氨酸衍生物來中斷癌細胞的代謝過程，破壞細胞的關鍵防御，使其易受氧化應激和死亡的影響。2019年88-Panc試驗數據顯示，與歷史研究數據相比，SM-88顯著提高了晚期胰腺癌患者的總生存期。然而，今年年初剛剛發布的Ⅲ期試驗結果顯示，SM-88在轉移性胰腺癌中相較標準護理化療未能提高生存率，導致TYME公司股價下跌35%。
除此之外，值得關注的在研藥物還包括琺博進的pamrevlumab。該藥是首個結締組織生長因子（CTGF）抑制劑，目前正在與吉西他濱和白蛋白結合紫杉醇聯合用于無法切除的局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的Ⅲ期臨床試驗中進行評估。此前，pamrevlumab的胰腺癌適應癥已經獲得了美國FDA的“孤兒藥”和快速通道資格認定。
