勁方醫(yī)藥宣布GFH375/VS-7375（口服KRAS G12D抑制劑）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 授予快速通道資格認定，用于KRAS G12D突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌（PDAC）的一線及后線治療。GFH375于2024年6月在國內(nèi)臨床獲批，目前已在國內(nèi)進入II期研究；GFH375/VS-7375在美國開展的I/IIa期研究由勁方合作伙伴Verastem Oncology于今年啟動推進。
FDA快速通道認定旨在促進治療嚴重疾病、解決重大未滿足醫(yī)療需求的新藥研發(fā)。此項資格認定有助于制藥企業(yè)在后續(xù)藥物研發(fā)審評過程中，更及時與FDA溝通交流研發(fā)問題；制藥企業(yè)還可在提交上市申請時向FDA滾動遞交新藥研究資料，有助于加速藥物后續(xù)研發(fā)和批準上市。
依據(jù)今年ASCO年會快速口頭報告，I期研究數(shù)據(jù)顯示了GFH375的良好口服生物利用度、高選擇性抑瘤活性，以及對PDAC、非小細胞肺癌（NSCLC）患者的優(yōu)秀初步療效：截至數(shù)據(jù)截止日，52名患者完成至少一次治療后腫瘤評估，所有劑量組患者的ORR為38%，DCR為90%；在400 mg或600 mg日均劑量組當中，23名可評估PDAC患者ORR為52%、DCR為100%；12名可評估NSCLC患者ORR為42%、DCR為83%。
關(guān)于KRAS G12D突變及GFH375/VS-7375
RAS蛋白為二元分子開關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結(jié)合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。
KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結(jié)合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。
2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達成授權(quán)及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權(quán)，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
