勁方醫(yī)藥宣布其臨床階段產(chǎn)品GFH375/VS-7375的臨床前更新研究數(shù)據(jù)登陸今年AACR年會壁報(bào)。通過豐富多維的臨床前實(shí)驗(yàn)，壁報(bào)數(shù)據(jù)充分展示了GFH375的優(yōu)越成藥性、安全性和抑瘤活性，以及對KRAS G12D突變蛋白ON/OFF雙重抑制的機(jī)制優(yōu)勢：細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)分別顯示了GFH375對靶標(biāo)的高特異性、高選擇性抑制，以及GFH375可實(shí)現(xiàn)超越海外多個RAS抑制劑和化療的腫瘤消退；GFH375、西妥昔單抗聯(lián)用也展現(xiàn)了超越兩種單藥的抗腫瘤活性，并在結(jié)直腸癌和胰腺癌模型中實(shí)現(xiàn)了顯著、高比例的腫瘤緩解。目前勁方已在國內(nèi)開展GFH375的II期臨床試驗(yàn)，公司合作伙伴Verastem Oncology預(yù)計(jì)于年中在美國開展GFH375的I/IIa期試驗(yàn)。
摘要標(biāo)題 | 臨床前研究展現(xiàn)口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375/VS-7375的單藥及聯(lián)用療法活性（摘要編號：4394）
單藥動物實(shí)驗(yàn)：實(shí)現(xiàn)劑量依賴式抑瘤活性，相較于海外RAS抑制劑和化療的顯著腫瘤消退
靶向藥對照實(shí)驗(yàn)：在結(jié)直腸癌模型中，GFH375口服給藥的實(shí)驗(yàn)小鼠2周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數(shù)（7/8）達(dá)到部分緩解（≥30%腫瘤消退），同等日均劑量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制劑】口服給藥后實(shí)驗(yàn)小鼠呈現(xiàn)不同程度疾病進(jìn)展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制劑】口服給藥（25 mg/kg QD）的實(shí)驗(yàn)小鼠中1例達(dá)到部分緩解。
靶向藥-化療對照實(shí)驗(yàn)：在結(jié)直腸癌與胰腺癌模型中，GFH375口服給藥的小鼠均在4周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數(shù)（7/8）達(dá)到部分緩解；結(jié)直腸癌模型接受最大耐受劑量伊立替康腹腔給藥、胰腺癌模型接受最大耐受劑量吉西他濱聯(lián)用紫杉醇靜脈注射的小鼠均呈現(xiàn)不同程度疾病進(jìn)展，其中接受化療的胰腺癌小鼠腫瘤生長較基線變化均超過200%。
此外，在多種胰腺癌和結(jié)直腸癌動物模型中，口服低劑量GFH375即呈現(xiàn)顯著抑瘤活性，中等劑量及以上給藥2周后呈現(xiàn)達(dá)到高比例的部分緩解；顱內(nèi)腫瘤模型中也觀察到顯著抗腫瘤活性，提示對腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人的治療潛力。
單藥細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：高效ON/OFF雙重抑制，選擇性、活性超越單一ON或OFF抑制劑
GFH375作為KRAS G12D (ON/OFF) 抑制劑，可實(shí)現(xiàn)對活化、非活化狀態(tài)KRAS G12D蛋白的雙重抑制。對活化狀態(tài)的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP結(jié)合體、并阻止其與RAF等效應(yīng)蛋白結(jié)合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交換過程，以阻止靶蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问健?/p>
在體外對照實(shí)驗(yàn)中，GFH375對KRAS G12D突變細(xì)胞系展現(xiàn)的選擇性與擴(kuò)增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制劑】：GFH375在G12D突變型細(xì)胞系中的IC50數(shù)值低于海外同類產(chǎn)品，在其他常見KRAS突變型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多數(shù)野生型細(xì)胞系中的IC50數(shù)值則數(shù)倍于RMC-9805；此外，GFH375還顯示了對活化G12D蛋白-GTP結(jié)合體、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更強(qiáng)效抑制作用。
聯(lián)用西妥昔單抗實(shí)驗(yàn)：結(jié)直腸癌模型小鼠均達(dá)到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達(dá)到部分緩解
動物實(shí)驗(yàn)還顯示口服GFH375并聯(lián)用西妥昔單抗可達(dá)到顯著的腫瘤緩解，整體抑瘤活性超過兩種單藥療法：其中結(jié)直腸癌模型小鼠均達(dá)到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達(dá)到部分緩解，非小細(xì)胞肺癌模型小鼠均達(dá)到疾病穩(wěn)定。此外，GFH375與avutometinib (RAF/MEK抑制劑)的聯(lián)用動物實(shí)驗(yàn)，也在胰腺癌、肺癌模型中顯示了超越GFH375單藥的抑瘤活性。優(yōu)秀的動物藥效也為目前及后續(xù)單藥及潛在聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)體提供充分的機(jī)制支持。
關(guān)于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導(dǎo)致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結(jié)合形式存在，會導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖和生物行為學(xué)的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細(xì)胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應(yīng)隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點(diǎn)測試中顯示低脫靶風(fēng)險。 2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達(dá)克上市公司Verastem Oncology（納斯達(dá)克股票代碼：VSTM）對勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達(dá)成授權(quán)及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權(quán)，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
