勁方醫(yī)藥宣布自主開發(fā)的GDF15/IL-6雙抗GFS202A臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，同意公司針對(duì)腫瘤惡病質(zhì)前期及惡病質(zhì)期患者開展一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的I期臨床研究。惡病質(zhì)在腫瘤患者中高發(fā)，且嚴(yán)重影響患者生存率及對(duì)腫瘤治療的耐受能力。基礎(chǔ)研究及全球多項(xiàng)臨床研究均已證實(shí)，GDF15、IL-6為惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的重要因子，目前全球范圍內(nèi)尚無同時(shí)靶向GDF15、IL-6的療法問世，GFS202A為全球首款靶向GDF15、IL-6的雙抗產(chǎn)品，也是國內(nèi)企業(yè)開發(fā)、首個(gè)進(jìn)入臨床階段的GDF15靶向藥物。
該試驗(yàn)將在中山大學(xué)腫瘤防治中心等多家研究中心開展，I期研究將評(píng)估GFS202A在患者當(dāng)中的安全性/耐受性，確定最大耐受劑量和為未來研究推薦的劑量范圍，并評(píng)估GFS202A的藥代動(dòng)力學(xué)特征和對(duì)患者的體重、食欲改善情況。臨床前研究初步顯示了GFS202A與GDF15、IL-6蛋白的高親和力、高特異性結(jié)合，可靶向抑制信號(hào)通路，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呈現(xiàn)劑量依賴式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的C反應(yīng)蛋白水平、緩解炎癥反應(yīng)。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授表示：”很高興勁方研發(fā)的GFS202A獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。腫瘤惡病質(zhì)在多瘤種中高發(fā)，當(dāng)前多數(shù)患者主要采用營養(yǎng)支持、激素治療等手段，存在巨大的未滿足臨床需求。目前全球范圍已有GDF15單抗療法進(jìn)入臨床，我們期待更多創(chuàng)新療法為患者帶來治療選擇，也期待這款GDF15/IL-6雙抗能在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)良好的安全性和療效。”
惡病質(zhì)機(jī)制復(fù)雜，常見于腫瘤、艾滋病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎炎等疾病，患者可產(chǎn)生代謝紊亂、體重下降、肌肉萎縮等消耗性癥狀。腫瘤為惡病質(zhì)最常見的誘因之一，惡病質(zhì)在多個(gè)瘤種發(fā)病率超過50%、死亡率可達(dá)30%。GDF15、IL-6水平在惡病質(zhì)患者體內(nèi)異常升高，均與腫瘤患者病情、生存率惡化相關(guān)；海外已有GDF15單抗完成概念驗(yàn)證（PoC）研究，證實(shí)抑制GDF-15可以改善惡病質(zhì)癥狀；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床病例報(bào)告均提示系統(tǒng)性抑制IL-6/IL-6R可改善體重減輕，并緩解全身性炎癥反應(yīng)。因此GFS202A有望通過雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制提升療效，并同時(shí)緩解炎癥反應(yīng)、降低抗癌治療相關(guān)副作用。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“GFS202A是勁方管線中首個(gè)進(jìn)入臨床研究的雙抗療法，其開發(fā)立足于深入的機(jī)制研究、兼顧確定性與創(chuàng)新性，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已初步顯示該產(chǎn)品的藥效及耐受性。目前，海外同類產(chǎn)品研究已獲得GDF15單抗的初步臨床驗(yàn)證；而考慮到惡病質(zhì)與炎癥的相關(guān)性及此代謝綜合征的復(fù)雜性，選擇IL-6作為另外一個(gè)靶點(diǎn)，我們期待GFS202A通過雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制在臨床研究中展現(xiàn)更佳的安全性和療效，早日造福全球患者。”
參考文獻(xiàn)：
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3. Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia, Science Translational Medicine, Aug. 2021
4. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus, Lancet Oncology, Feb. 2011
關(guān)于GDF15、IL-6及GFS202A
GDF15（生長分化因子-15）為轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）超家族蛋白成員，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子樣受體α（GFRAL）為GDF-15的特異性受體。多項(xiàng)研究提示，惡性腫瘤患者中GDF-15的水平顯著增加，GDF-15可激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤生長、遷移、增殖，并抑制DC介導(dǎo)的T細(xì)胞刺激和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化及浸潤。IL-6（白介素6）為糖蛋白130 (gp130)家族成員的一員，IL-6可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過下丘腦-垂體-腎上腺和下丘腦-垂體-性腺軸促進(jìn)外周組織（如肌肉）的萎縮；也可以在外周通過激活JAK/STAT及MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞的凋亡及脂肪組織的分解。持續(xù)性高水平的IL-6與生存期短相關(guān)性大。GFS202A為GDF15/IL-6雙抗產(chǎn)品，臨床前研究顯示其可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呈現(xiàn)劑量依賴式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的C反應(yīng)蛋白水平、緩解炎癥反應(yīng)。GFS202A在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)良好的安全性、耐受性。
關(guān)于惡病質(zhì)
惡病質(zhì)機(jī)制復(fù)雜，常見于腫瘤、慢阻肺、慢性腎炎等慢性疾病，患者可產(chǎn)生代謝紊亂、體重下降、肌肉萎縮等消耗性癥狀。腫瘤惡病質(zhì)在多個(gè)瘤種發(fā)病率超過50%、死亡率達(dá)30%。惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展可分為三個(gè)階段：惡病質(zhì)前期表現(xiàn)為厭食和代謝改變，無意識(shí)體質(zhì)量減輕；惡病質(zhì)期表現(xiàn)為無意識(shí)體質(zhì)量減輕幅度較大、骨骼肌指數(shù)減少明顯、攝食降低并或伴有系統(tǒng)性炎癥；難治性惡病質(zhì)期表現(xiàn)為患者代謝活躍、體質(zhì)量持續(xù)減輕無法糾正，同時(shí)腫瘤或其他慢性炎癥持續(xù)進(jìn)展且對(duì)治療無反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生存力和接受治療效果。目前，臨床實(shí)踐常用以營養(yǎng)支持、激素類藥物等維持晚期癌癥患者的食欲和體重。
